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エリート新人女性エージェントＭ（テッサ・トンプソン）は、なんと20年前にエイリアンと遭遇するもMIBのニューラライザーによる記憶消去を偶然にも逃れ、その日からMIBに憧れ続けていた。
ついに自らの力でスカウトを勝ち取り、『メン・イン・ブラック3』に続き再登場となる上司エージェントＯ（エマ・トンプソン）に対しても「“メン(男)”・イン・ブラック？」と巷を騒がすようなセリフでタジタジにさせる大物ぶりを見せつける。
彼女の初ミッションは、イケメンだけどチャラ男風の先輩エージェントＨ（クリス・ヘムズワース）とコンビを組み、MIBロンドンオフィスの大物エージェント・ハイＴ（リーアム・ニーソン）、シリーズ屈指の人気キャラでもあるパグ犬らと共にMIB内部に潜入したスパイを探し出すこと。
何にでも変身する厄介な進化を遂げたエイリアンや、誰が敵か味方かもわからない何十人ものエージェント、3本目の腕を持つクレオパトラのような美女（レベッカ・ファーガソン）など常識外れの新キャラ・エイリアンたちに立ちむかう性格大違いの「男女チーム」が、世界中を股にかけこの重要任務をどんな形で解決していくのか予測不能！！
2019年6月14日公開